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    • 专利摘要:
    本發明之課題為提供一種作為高尿酸血症治療藥的黃嘌呤氧化酶阻礙劑或其中間體之短步驟而有效率的製造法。本發明為一種新的耦合法，其係藉由使式(1)所表示之化合物與式(2)所表示之化合物，在鈀化合物、可配位於鈀化合物之配位子、鹼、以及C1～C40之羧酸，進一步還有1種以上的添加劑的存在下進行耦合反應，藉以得到式(3)所表示之化合物。□
    公开号:TW201305122A
    申请号:TW100130694
    申请日:2011-08-26
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Masato Komiyama
    申请人:Teijin Pharma Ltd；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    使用鈀化合物之耦合法所成之苯基取代雜環衍生物之製造法
    本發明關於一種苯基取代雜環衍生物之製造方法，其係採用新的苯基衍生物與雜環衍生物的耦合法。進一步詳細而言，本發明關於一種苯基取代雜環衍生物或其中間體之優異製造方法，該衍生物可用於作為例如痛風及/或高尿酸血症治療劑等的黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
    痛風係以高尿酸血症為基礎疾病，需在發作緩解之後實施高尿酸血症的改善療法。高尿酸血症的治療藥可大致區別為尿酸排泄促進劑與尿酸合成阻礙劑(黃嘌呤氧化酶阻礙劑)，可因應疾患的形態或程度而適當地選擇。
    黃嘌呤氧化酶(XOD)阻礙劑可列舉2-苯基噻唑衍生物(專利文獻1～6、非專利文獻1)、3-苯基異噻唑衍生物(專利文獻7、8)、苯基吡唑衍生物(專利文獻9～11)、2-苯基噁唑衍生物(專利文獻12)、苯基雜芳香基衍生物(專利文獻13)。專利文獻1～12所記載的製造法係藉由使反應直線而連續進行的製造方法而構築出雜環的方法，且步驟數多。專利文獻13所記載的製造法係使苯環與雜環直接耦合而構築出骨架的方法，且步驟數少。然而在此方法中必須製造硼化合物，因此成本高，在短步驟、低成本的製造方法的觀點看來仍有不足之處。
    關於不使用硼化合物，在雜環上C-H鍵的位置直接使雜環與苯環結合的製造法，有文獻報告出一種藉由使用鈀化合物(非專利文獻2～8)、銠化合物(非專利文獻9)、銥化合物(非專利文獻10)、銅化合物(非專利文獻11)、鎳化合物(非專利文獻12～13)、及鈷化合物(非專利文獻14)作為觸媒而進行耦合反應的方法。其中，使用鎳化合物的製造法，係有關於黃嘌呤氧化酶(XOD)阻礙劑的苯基取代雜環衍生物之製造法(非專利文獻12)。然而文獻並沒有報告使用鎳化合物以外的金屬觸媒，製造本發明目標產物的苯基取代雜環衍生物的例子。另外，任一者皆在基質方面受到限制，而並非在成本方面、產率方面可令人滿意的方法。
    已知一種藉著在反應中使用鈀化合物與銅化合物(非專利文獻15～22)、或鈀化合物與銀化合物(非專利文獻23)，直接在雜環上C-H鍵的位置使雜環與苯環結合的製造法，然而許多例子是以與基質等量以上的量使用了環保方面不適合的銅化合物或銀化合物(非專利文獻15～17、23)，另外，即使並未使用等量以上的條件(非專利文獻18～22)，在基質方面仍然受到限制，而並非成本方面、產率方面可令人滿意的方法。
    此外，文獻中也沒有報告出藉著將羧酸以及鈀化合物與銅化合物、或者鈀化合物與銀化合物加以組合，以提升反應產率或選擇性、反應速度的例子。
    先前技術文獻
    專利文獻
    專利文獻1：國際公開第92/09279號小冊子
    專利文獻2：日本特開平6-293746號公報
    專利文獻3：日本特開平6-329647號公報
    專利文獻4：日本特開平6-345724號公報
    專利文獻5：日本特開平10-139770號公報
    專利文獻6：日本特開平11-60552號公報
    專利文獻7：日本特開昭57-85379號公報
    專利文獻8：日本特開平6-211815號公報
    專利文獻9：日本特開昭59-95272號公報
    專利文獻10：國際公開第98/18765號小冊子
    專利文獻11：日本特開平10-310578號公報
    專利文獻12：日本特開平6-65210號公報
    專利文獻13：國際公開第2007/097403號小冊子
    非專利文獻
    非專利文獻1：Heterocycles 1998：47,857
    非專利文獻2：J. Am. Chem. Soc. 2006：128,16496
    非專利文獻3：J. Org. Chem. 2009：74,1826
    非專利文獻4：Org. Lett. 2009：10(13),2909
    非專利文獻5：Tetrahedron Letters,2005：49(6),1045
    非專利文獻6：Tetrahedron,2003：59(30),5685
    非專利文獻7：Chem. A. Eur.J.,2009：15(6),1337
    非專利文獻8：J. Am. Chem. Soc.2006：128(2),581
    非專利文獻9：J. Am. Chem. Soc.2008：130,14926
    非專利文獻10：Chem. Comm. 2004：1926
    非專利文獻11：J. Am. Chem. Soc. 2007：129(41),12404
    非專利文獻12：Org. Lett. 2009：11(8),1733
    非專利文獻13：Org. Lett. 2009：11(8),1737
    非專利文獻14：Org. Lett. 2003：5(20),3607
    非專利文獻15：Tetrahedron,2007：63(9),1970
    非專利文獻16：J. Org. Chem. 2009：74,5810
    非專利文獻17：Bull. Chem. Soc. Jpn.,1998：71,467
    非專利文獻18：Org. Lett. 2004：6(12),2011
    非專利文獻19：J. Am. Chem. Soc. 2010：132,3674
    非專利文獻20：Angew. Chem. Int. Ed. 2006：7781
    非專利文獻21：Tetrahedron Letters,2005：46(8),1349
    非專利文獻22：J. Am. Chem. Soc. 2003：125,1700
    非專利文獻23：Angew. Chem.,Int. Ed. 2007：46,7996
    本發明所欲解決之課題為提供一種短步驟而優異的製造法，其與前述周知的製造法相異，而用以製造苯基取代雜環衍生物或其中間體，其係痛風及/或高尿酸血症治療劑等的黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
    本發明人等，為了解決上述課題潛心反覆研究的結果，得到下述見解：
    使用由
    (i)鈀化合物、
    (ii)可配位於鈀化合物之配位子或其鹽、
    (iii)鹼、
    (iv)C1～C40之羧酸或其鹽、及
    (v)銅、銀、及該等之鹽、以及該等之錯合物所構成之群中所選出之至少一個添加劑，
    可使苯基衍生物之苯環與雜環衍生物在雜環上C-H鍵的位置直接耦合，且以高基質選擇性進行目標之耦合反應。
    亦即本發明係關於以下項目：
    [1]　一種下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物之製造法，其係使下述式(1)所表示之化合物、及下述式(2)所表示之化合物，在由
    (i)鈀化合物、
    (ii)可配位於鈀化合物之配位子或其鹽、
    (iii)鹼、
    (iv)C1～C40之羧酸或其鹽、及
    (v)銅、銀、及該等之鹽、以及該等之錯合物所構成之群中所選出之至少一個添加劑的存在下進行反應，
    [化1]
    [式(1)之中，R1表示氫原子或鹵素原子；R2表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基、或鹵甲基；A表示氫原子、C1～C8烷基、C3～C6環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)、或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)，A可經1～3個取代基取代，該取代基係由鹵素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C3～C6環烷基、苯基、苯氧基、及吡啶基所構成之群中所選出之基；X表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基、或氟原子的情況)、或氧原子；Y表示離去基]
    [式(2)之中，H表示氫原子；B表示由下述式所選出之基；
    [化3]
    R3表示-COOR3a或-COR3b；R3a表示氫原子、C1～C4烷基，或羧基之酯系保護基；R3b表示與鄰接的羰基形成醯胺之羧基之醯胺系保護基；R4表示氫原子、鹵素原子、或C1～C4烷基；W表示氧原子或硫原子]
    [化4]
    [式(3)之中，A、X、R1、及R2與式(1)之定義相同，B、及R3與式(2)之定義相同]。
    [2]　如[1]記載之製造法，其中A係C1～C5烷基。
    [3]　如[1]記載之製造法，其中A係異丁基。
    [4]　如[1]～[3]之任一者所記載之製造法，其中X係氧原子。
    [5]　如[1]～[4]之任一者所記載之製造法，其中R1係氫原子。
    [6]　如[1]～[5]之任一者所記載之製造法，其中R2係氰基。
    [7]　如[1]～[6]之任一者所記載之製造法，其中Y表示鹵素原子、-OCO2-(C1～C4烷基)、-OCO2-(苯基)、-OSO2-(C1～C4烷基)、-OSO2-(苯基)、或重氮基，Y中之C1～C4烷基可經1～3個鹵素原子取代，苯基可經鹵素原子及選自C1～C4烷基之任意1～5個取代基取代。
    [8]　如[1]～[7]之任一者所記載之製造法，其中B係以下的基所表示：
    [化5]
    [9]　如[1]～[8]之任一者所記載之製造法，其中R3係COOR3-，R3-係C1～C4烷基。
    [10]　如[1]～[9]之任一者所記載之製造法，其中R4係甲基。
    [11]　如[1]～[10]之任一者所記載之製造法，其中鈀化合物係0價鈀、或1價或2價鈀之鹽。
    [12]　如[1]～[10]之任一者所記載之製造法，其中鈀化合物係0價鈀、或2價鈀之鹽。
    [13]　如[1]～[10]之任一者所記載之製造法，其中鈀化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)2)、1-金剛烷羧酸鈀(II)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(I)(Pd2Br2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、或鈀(0)。
    [14]　如[1]～[10]之任一者所記載之製造法，其中鈀化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)2)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、或鈀(0)。
    [15]　如[1]～[10]之任一者所記載之製造法，其中鈀化合物係2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)2)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、或鈀(0)。
    [16]　如[1]～[13]之任一者所記載之製造法，其中配位子係膦系配位子。
    [17]　如[1]～[16]之任一者所記載之製造法，其中配位子係R5P(R6)R7所表示之膦系配位子，(R5、R6、及R7各自獨立地表示C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、或雜芳氧基，R5及R6可互相鍵結而形成C2～C8伸烷基)。
    [18]　如[17]所記載之製造法，其中在R5P(R6)R7所表示之膦系配位子中，R5及R6各自獨立地表示C3～C8烷基、或脂環式烴基，R7表示C1～C8烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、或雜芳香基。
    [19]　如[18]所記載之製造法，其中在R5P(R6)R7所表示之膦系配位子中，鍵結於磷原子之R5及R6之各個碳原子上所鍵結之氫原子數為0或1。
    [20]　如[19]所記載之製造法，其中R7表示C3～C8烷基、或脂環式烴基。
    [21]　如[1]～[16]之任一者所記載之製造法，其中配位子係三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)環己基膦、第三丁基二環己基膦、或三(環己基)膦。
    [22]　如[1]～[16]之任一者所記載之製造法，其中配位子係二(第三丁基)環己基膦。
    [23]　如[1]～[16]之任一者所記載之製造法，其中配位子係R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、或R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子，R8、R9、R11、及R12各自獨立地表示C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、或雜芳氧基，R10表示C1～C8伸烷基、2價脂環式烴基、C6～C12亞芳基、或雜亞芳基，另外，R11、及R12鍵結於氮原子的情況，R11與R12所鍵結的氮原子、R11及R12可一起形成雜芳香基。
    [24]　如[23]所記載之製造法，其中在R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、或R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子之中，R8及R9各自獨立地為C3～C8烷基、或脂環式烴基。
    [25]　如[24]所記載之製造法，其中在R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、或R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子之中，鍵結於磷原子或氮原子之R8及R9之各個碳原子上所鍵結之氫原子數為0或1。
    [26]　如[1]～[25]之任一者所記載之製造法，其中鹼為鹼金屬或II A族元素之氫氧化物、鹼金屬之氟化物、鹼金屬之磷酸鹽、或鹼金屬或II A族元素之碳酸鹽或碳酸氫鹽。
    [27]　如[1]～[25]之任一者所記載之製造法，其中鹼係鹼金屬之、碳酸鹽或碳酸氫鹽。
    [28]　如[1]～[25]之任一者所記載之製造法，其中鹼係碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸鈉、或碳酸氫鈉。
    [29]　如[1]～[25]之任一者所記載之製造法，其中鹼係碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉。
    [30]　如[1]～[25]之任一者所記載之製造法，其中鹼係碳酸鉀、或碳酸氫鉀。
    [31]　如[1]～[30]之任一者所記載之製造法，其中在C1～C40之羧酸中，羧基的α位碳原子並非芳香環上之碳原子。
    [32]　如[1]～[31]之任一者所記載之製造法，其中在C1～C40之羧酸中，鍵結於羧基的α位碳原子之氫原子數為0或1。
    [33]　如[1]～[32]之任一者所記載之製造法，其中C1～C40之羧酸具有1個羧基。
    [34]　如[1]～[33]之任一者所記載之製造法，其中C1～C40之羧酸中，構成羧基以外的原子只有碳原子及氫原子。
    [35]　如[1]～[34]之任一者所記載之製造法，其中羧酸係C1～C12之羧酸。
    [36]　如[1]～[30]之任一者所記載之製造法，其中羧酸係2-甲基丙酸、或三甲基乙酸。
    [37]　如[1]～[36]所記載之製造法，其中使用C1～C40之羧酸之2價鈀之鹽以代替獨立使用(i)鈀化合物與(iv)C1～C40之羧酸或其鹽。
    [38]　如[1]～[36]所記載之製造法，其中使用C1～C40之羧酸之1價銅之鹽或1價銀之鹽以代替獨立使用(iv)C1～C40之羧酸或其鹽與(v)添加劑。
    [39]　如[1]～[37]之任一者所記載之製造法，其中添加劑係0價銅、或1價銅之鹽。
    [40]　如[1]～[38]之任一者所記載之製造法，其中添加劑係由氧化銅(I)、氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、蟻酸銅(I)、醋酸銅(I)、丙酸銅(I)、2-甲基丙酸銅(I)、2-乙基丁酸銅(I)、2-甲基丁酸銅(I)、2-甲基戊酸銅(I)、2-甲基己酸銅(I)、2-甲基庚酸銅(I)、2,2-二甲基丁酸銅(I)、2,3-二甲基丁酸銅(I)、2,2-二甲基戊酸銅(I)、2,3,3-三甲基丁酸銅(I)、2-乙基己酸銅(I)、2,2-二乙基丁酸銅(I)、2,2,4-三甲基戊酸銅(I)、2-甲基辛酸銅(I)、2-甲基十一酸銅(I)、2-甲基壬酸銅(I)、三甲基乙酸銅(I)、環丙酸銅(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銅(I)、環戊酸銅(I)、及I-金剛烷羧酸銅(I)所構成之群中所選出之至少一者。
    [41]　如[1]～[38]之任一者所記載之製造法,其中添加劑係由氯化銅(I)、溴化銅(I)、2-甲基丙酸銅(I)、及三甲基乙酸銅(I)所構成之群中所選出之至少一者。
    [42]　如[1]～[38]之任一者所記載之製造法，其中添加劑係0價銀、或1價銀之鹽。
    [43]　如[1]～[38]之任一者所記載之製造法，其中添加劑係由氧化銀(I)、氟化銀(I)、氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)、蟻酸銀(I)、醋酸銀(I)、丙酸銀(I)、2-甲基丙酸銀(I)、2-乙基丁酸銀(I)、2-甲基丁酸銀(I)、2-甲基戊酸銀(I)、2-甲基己酸銀(I)、2-甲基庚酸銀(I)、2,2-二甲基丁酸銀(I)、2,3-二甲基丁酸銀(I)、2,2-二甲基戊酸銀(I)、2,3,3-三甲基丁酸銀(I)、2-乙基己酸銀(I)、2,2-二乙基丁酸銀(I)、2,2,4-三甲基戊酸銀(I)、2-甲基辛酸銀(I)、2-甲基十一酸銀(I)、2-甲基壬酸銀(I)、三甲基乙酸銀(I)、環丙酸銀(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銀(I)、環戊酸銀(I)、及1-金剛烷羧酸銀(I)所構成之群中所選出之至少一者。
    [44]　如[1]～[38]之任一者所記載之製造法，其中添加劑係由氯化銀(I)、溴化銀(I)、2-甲基丙酸銀(I)、及三甲基乙酸銀(I)所構成之群中所選出之至少一者。
    [45]　如[1]～[44]之任一者所記載之製造法，其中反應中進一步存在溶劑。
    [46]　如[45]所記載之製造法，其中溶劑係由脂肪族烴類(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、環己烷、環庚烷、及環辛烷等)、芳香族烴類(甲苯、二甲苯、均三甲苯、及氯苯等)、醚類(二甲氧基乙烷、環戊基甲醚、第三丁基甲醚、四氫呋喃、及二乙二醇二甲醚等)、酮類(丙酮、及甲基異丁基酮等)、酯類(醋酸丁酯、及丙酸乙酯等)、及該等之混合溶劑所構成之群中所選出之至少一者。
    依據本發明，藉由使用鈀化合物、可配位於該鈀化合物之配位子、鹼、及C1～C40之羧酸、進一步加上1種以上的添加劑，使苯基衍生物(式(1)所表示之化合物)與雜環衍生物(式(2)所表示之化合物)選擇性地進行耦合反應，能夠以短步驟得到苯基取代雜環衍生物(式(3)所表示之化合物)。
    另外，由於為短步驟的製造法，因此能夠以高產率且低成本製造苯基取代雜環衍生物(式(3)所表示之化合物)。
    以下說明本中說明書單獨或組合使用的用語。只要沒有特別記載，則各取代基的說明在各部分皆定為共通的。此外，取代基及變數的組合，只能容許這些組合為產生化學安定的化合物的情形。在取代基本身經2個以上的基團取代的情況，只要該等多數個基團產生安定的構造，則可存在於相同或相異的碳上。
    在本發明中「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、及碘原子。
    在本發明中「C1～C8烷基」意指碳數為1～8個的直鏈或分支狀飽和脂肪族烴基，可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、及正辛基等。
    本發明之中，例如「C1」等的「C」係表示碳原子，其後附加的數字表示碳數。例如「C1～C6」表示碳數1至碳數6的範圍。理所當然地，在本發明中如果碳數相異，則意指具有該碳數的該基團。例如「C1～C4烷基」意指在「CI～C8烷基」所說明的基團之中，碳數為1～4的烷基。對於其他基團中的碳數也同樣解釋。
    在本發明中「C1～C4烷氧基」意指由「C1～C4烷基」與氧基所構成之基，可列舉例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、及第三丁氧基等。
    在本發明中「脂環式烴基」意指飽和構造且由3～12個碳原子所構成之碳環為單環性、二環性或三環性的脂環式烴基。可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、1-降莰基、2-降莰基、7-降莰基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、及3-降金剛烷基等。
    在本發明中「C3～C8環烷基」意指「脂環式烴基」之中，由3～8個碳原子所構成之單環性的脂環式烴基，可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基等。
    在本發明中「C1～C8伸烷基」意指碳數為1～8個的直鏈或分支狀飽和脂肪族烴基之2價基，可列舉例如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、正伸戊基、1-甲基伸丙基、伸正己基、伸異己基、1,1-二甲基伸丁基、2,2-二甲基伸丁基、1,3-二甲基伸丁基、正伸庚基、及正伸辛基等。
    在本發明中「2價脂環式烴基」意指由3～12個碳原子所構成，且碳環為飽和構造之單環性、二環性或三環性的脂環式烴基之2價基。可列舉例如環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、環伸庚基、環伸辛基、亞降冰片基、及亞降金剛烷基等。
    在本發明之中，「C3～C8環伸烷基」意指「2價脂環式烴基」之中，由3～8個碳原子所構成之單環性的脂環式烴基之2價基，可列舉例如環伸丙基、環伸丁基、環伸戊基、環伸己基、環伸庚基、及環伸辛基等。
    在本發明中「C6～C12芳香基」意指藉由從鍵結於碳數為6～12個的芳香族烴之環碳原子除去1個氫原子所產生的官能基，可列舉例如苯基、聯苯基、及萘基等。
    在本發明中「雜芳香基」意指藉由從含有選自氧原子、硫原子、及氮原子所構成之群中之1～4個雜原子之5～12員的芳香族雜環除去1個氫原子所產生的官能基，可列舉例如呋喃基、硫代呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、三唑基、四唑基、及吡啶基等。
    在本發明中「C6～C12芳氧基」意指由「C6～C12芳香基」與氧基所構成之基，可列舉例如苯氧基、聯苯氧基、及萘氧基等。
    在本發明中「雜芳氧基」意指由「雜芳香基」與氧基所構成之基，可列舉例如呋喃氧基、硫代呋喃氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、噻唑氧基、噁唑氧基、吲哚氧基、苯并噻唑氧基、苯并咪唑氧基、苯并噁唑氧基、三唑氧基、四唑氧基、及吡啶氧基等。
    在本發明中「C6～C12亞芳基」意指，碳數為6～12個的芳香族烴，藉由除去2個鍵結於環碳原子的氫原子所產生的2價官能基，可列舉例如伸苯基、亞聯苯基、及伸萘基等。
    在本發明中「雜亞芳基」意指藉由從含有選自氧原子、硫原子、及氮原子所構成之群中1～4個雜原子之5～12員之芳香族雜環除去2個氫原子所產生的之官能基，可列舉例如亞呋喃基、亞硫代呋喃基、亞吡咯基、亞咪唑基、亞吡唑基、亞噻唑基、亞噁唑基、亞吲哚基、苯并亞噻唑基、亞苯并咪唑基、亞苯并噁唑基、亞三唑基、及亞吡啶基等。
    在本發明中「C1～C4烷硫基」意指由「C1～C4烷基」與硫基所構成之基，可列舉例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、及第三丁硫基等。
    在本發明中，R5P(R6)R7或R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子、或R8(R9)NR10N(R11)R12所表示之胺系配位子中所存在的「C1～C8烷基」、「C1～C4烷氧基」、「脂環式烴基」、「2價脂環式烴基」、「C6～C12芳香基」、「雜芳香基」、「C6～C12芳氧基」、「雜芳氧基」、「C6～C12亞芳基」、及「雜亞芳基」可經選自鹵素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、雜芳氧基、一級胺基、二級胺基、及鹵甲基等所構成之群中之1～4個基取代。
    在本發明中「一級胺基」意指在胺基之氮原子鍵結了1個由「C1～C4烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、及雜芳香基」所構成之群中所選出之基、及1個氫原子的官能基，可列舉例如甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、環庚基胺基、環辛基胺基、1-降莰基胺基、2-降莰基胺基、7-降莰基胺基、1-金剛烷基胺基、2-金剛烷基胺基、3-降金剛烷基胺基、苯胺基、聯苯胺基、萘胺基、呋喃基胺基、硫代呋喃基胺基、吡咯基胺基、咪唑基胺基、吡唑基胺基、噻唑基胺基、噁唑基胺基、吲哚基胺基、苯并噻唑基胺基、苯并咪唑基胺基、苯并噁唑基胺基、三唑基胺基、四唑基胺基、及吡啶基胺基等。
    在本發明中「二級胺基」意指在胺基之氮原子鍵結了2個由「C1～C4烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、及雜芳香基」所構成之群中獨立選擇的基團的官能基、或在胺基的氮原子藉由該2個鍵結鍵各自獨立地鍵結了「C1～C8伸烷基」的官能基。
    二級胺基之中，在胺基之氮原子鍵結了2個由「C1～C4烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、及雜芳香基」所構成之群中獨立選擇的基團的官能基的例子可列舉二乙基胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二第三丁基胺基、乙基甲基胺基、乙基異丙基胺基、二環丙基胺基、二環丁基胺基、二環戊基胺基、二環己基胺基、二環庚基胺基、二環辛基胺基、環丙基甲基胺基、環己基甲基胺基、環戊基乙基胺基、環辛基(正丙基)胺基、甲基-1-降莰基胺基、乙基-2-降莰基胺基、正丙基-7-降莰基胺基、異丙基-1-金剛烷基胺基、異丁基-2-金剛烷基胺基、環丙基-3-降金剛烷基胺基、二苯基胺基、聯苯基苯基胺基、萘基苯基胺基、二呋喃基胺基、二硫代呋喃基胺基、二吡咯基胺基、二咪唑基胺基、二吡唑基胺基、二噻唑基胺基、二噁唑基胺基、二吲哚基胺基、二苯并噻唑基胺基、二苯并咪唑基胺基、二苯并噁唑基胺基、二(三唑基)胺基、二(四唑基)胺基、及二吡啶基胺基等。
    在胺基的氮原子藉由該2個鍵結鍵各自獨立地鍵結了「C1～C8伸烷基」的官能基的例子，可列舉氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯烷基、及哌啶基等。
    在本發明中「雜芳烴」意指5～12員之芳香族雜環化合物，而且含有由氧原子、硫原子、及氮原子所構成之群中所選出的1～4個雜原子，可列舉例如呋喃、硫代呋喃、吡喃、咪唑、吡唑、噁唑、吲哚、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、三唑、四唑、及吡啶等。在本發明中雜芳烴是使用作為單牙及雙牙的配位子。雜芳烴可經選自鹵素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、雜芳氧基、一級胺基、二級胺基、及鹵甲基等所構成之群中之1～3個基取代。
    在本發明中「鹵甲基」意指經1～3個鹵素原子取代的甲基，可列舉例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三溴甲基、二溴甲基、及溴甲基等。
    在本發明中，「離去基」意指在取代反應或脫離反應等之中，由反應基質離去的原子或原子團。該「離去基」可列舉例如鹵素原子、-OCO2-(C1～C4烷基)、-OCO2-(苯基)、-OSO2-(C1～C4烷基)、-OSO2-(苯基)、或重氮基(-N+≡N)等。另外，構成離去基之C1～C4烷基可經1～3個鹵素原子取代，苯基可經鹵素原子及選自C1～C4烷基之任意1～5個取代基取代。但是並不受該等所限定。
    「羥基之保護基」意指將羥基加以保護之基團。這樣的「羥基之保護基」在該技術領域已為所周知，而可分類成醚系保護基、甲矽烷基醚系保護基、酯系保護基、碳酸酯系保護基、膦系保護基、及磺酸酯系保護基等，並可列舉例如苄氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苯基硫代甲基、苯甲醯甲基甲基、4-溴苯甲醯甲基甲基、環丙基甲基、烯丙基、炔丙基、環己基、苄基、鄰硝苄基、4-(二甲基胺基)羰基苄基、4-甲基亞磺醯基苄基、9-蒽基甲基、4-皮考基、三甲基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、第三丁基二苯甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、甲醯基、-(C=O)-(C1～C4烷基)、苯甲醯基、4-側氧基戊醯基、三甲基乙醯基、甲酯基、1-金剛烷氧基羰基、第三丁氧基羰基、4-甲基亞磺醯基苄氧基羰基、2,4-二甲基戊-3-氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、苄氧基羰基、-(C=O)NH-(C1～C4烷基)、甲烷磺醯基、及甲苯磺醯基等、格林(T.W. Greene)及伍茲(P.G.M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1994年)、(第4版、2006年)」中的酚之保護基所記載之基團等。但是並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羥基之保護基的基團即可。此處A所表示的羥基之保護基，在X為氧原子的情況下作為羥基之保護基所使用的基團。例如苄基為保護基的情況，A-X-為PhCH2-O-。
    本發明中之「羧基之酯系保護基」意指與欲保護的羧基之氧原子鍵結形成酯，而將羧基加以保護之基團。這樣的「羧基之酯系保護基」可列舉例如C1～C6烷基、9-茀甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、特戊醯氧基甲基、苯基乙醯氧基甲基、三異丙基甲矽烷基甲基、對溴苯甲醯甲基、α-甲基苯甲醯甲基、對-甲氧基苯甲醯甲基、癸基、甲醯胺基甲基、對-偶氮苯甲醯胺基甲基、N-酞醯亞胺甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵乙基、ω-氯烷基、2-(三乙基甲矽烷基)乙基、2-甲基硫代乙基、1,3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(2'-吡啶基)乙基、2-(對-甲氧基苯基)乙基、2-(二苯膦)乙基、1-甲基-1-苯乙基、2-(4-乙醯基-2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、二環丙基甲基、環戊基、環己基、烯丙基、甲基烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基丁-2-(異戊二烯基)基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲矽烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、丙-2-炔基(炔丙基)、苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二異丙基苯基、2,6-二(第三丁基)-4-甲基苯基、2,6-二(第三丁基)-4-甲氧基苯基、對-(甲基硫代)苯基、五氟苯基、苄基、三苯甲基、二苯甲基、雙(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9,10-二側氧基)蒽基甲基、5-二苯并環庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮甲基、2,4,6-三甲基苄基、對溴苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、4-(甲基亞磺醯基)苄基、4-磺酸基苄基、4-疊氮甲氧基苄基、胡椒基、4-皮考基、三甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基、異丙基二甲基甲矽烷基、苯基二甲基甲矽烷基、二-(第三丁基)甲基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、C1～C6烷硫基、噁唑基、2-烷基-1,3-噁唑啉基、4-烷基-5-側氧基-1,3-噁唑烷基、2,2-雙三氟甲基-4-烷基-5-側氧基-1,3-噁唑烷基、5-烷基-4-側氧基-1,3-二噁戊烷基、及二氧雜環己酮基等、格林(T.W. Greene)及伍茲(P.G.M. Wuts)著、「Protective Groups in organic Synthesis(第3版、1994年)、(第4版、2006年)」之羧基之酯系保護基所記載的基團。但是並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羧基之保護基之基團即可。
    本發明中之「羧基之醯胺系保護基」，意指鍵結於欲保護的羧基之羰基碳原子形成醯胺，而將羧基加以保護之基團。這樣的「羧基之醯胺系保護基」可列舉例如N,N-二甲基胺基、吡咯烷基、哌啶基、5,6-二氫菲啶基、鄰硝基苯基胺基、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1,2,3,4-四氫喹啉基、N-苯基偕腙肼基、及N,N'-二異丙基偕腙肼基等、格林(T.W. Greene)及伍茲(P.G.M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1994年、第4版、2006年)」之羧基之保護基所記載之基團。但是並不受此處例示的基團所限定，只要是可利用作為羧基之保護基的胺基即可。
    本發明中之「保護基」亦可為被擔持於樹脂或如二氧化矽凝膠般的固體。
    本發明中之「重氮基」亦可形成鹽類。該鹽可列舉氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、及四氟硼酸鹽等。
    本發明所使用的簡稱如以下所述。
    OTf：三氟甲烷磺醯氧基、OMs：甲烷磺醯氧基、OTs：甲苯磺醯氧基、Me：甲基、Et：乙基、n-Pr：正丙基、i-Pr：異丙基、i-Bu：異丁基、t-Bu：第三丁基、MeO：甲氧基、Ph：苯基、OAc：乙醯氧基、4-MeO-Ph：4-甲氧基苯基、Cy：環己基、Piv；三甲基乙醯基
    本發明關於一種製造下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物之方法，係藉由使前述式(1)所表示之化合物與下述式(2)所表示之化合物，在由
    (i)鈀化合物、
    (ii)可配位於鈀化合物之配位子或其鹽、
    (iii)鹼、
    (iv)C1～C40之羧酸或其鹽、及
    (v)銅、銀、及該等之鹽、以及該等之錯合物所構成之群中所選出之至少一個添加劑的存在下進行反應，
    [化6]
    [化7]
    [化8]
    前述式(1)及(3)中，R1表示氫原子或鹵素原子。
    R1中之「鹵素原子」係以氯原子或氟原子為佳，進一步以氟原子為佳。
    R1全體係以氫原子為佳。
    前述式(1)及(3)中，R2表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基、或鹵甲基。
    R2中之「鹵素原子」係以溴原子為佳。
    R2中之「鹵甲基」係以氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、或三氟甲基為佳。
    R2全體係以氰基、硝基、或甲醯基為佳，其中以氰基為佳。
    前述式(1)及(3)中，A表示氫原子、C1～C8烷基、C3～C6環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)、或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)。此處，A所表示的羥基之保護基，是在X為氧原子的情況下作為羥基之保護基所使用的基團。例如在保護基為苄基的情況下，A-X-為PhCH2-O-。
    另外，A可經1～3個取代基取代，該取代基係由鹵素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C3～C6環烷基、苯基、苯氧基、及吡啶基所構成之群中所選出之基。
    A中之「C1～C8烷基」係以甲基、以乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、或新戊基為佳，其中以異丁基、或新戊基為佳，以異丁基為更佳。
    A全體係以C1～C5烷基為佳。
    前述式(1)及(3)中，X表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基或氟原子的情況)、或氧原子。其中以氧原子為佳。
    前述式(1)中，Y表示離去基。其中以鹵素原子、-OCO2-(C1～C4烷基)、-OCO2-(苯基)、-OSO2-(C1～C4烷基)、-OSO2-(苯基)、或重氮基為佳。
    在Y所表示的離去基為「-OCO2-(C1～C4烷基)」、或「-OSO2-(C1～C4烷基)」的情況，該Y中之「C1～C4烷基」係以甲基為佳。
    在Y所表示的離去基為「-OCO2-(C1～C4烷基)」、或「-OSO2-(C1～C4烷基)」的情況，該Y中之「C1～C4烷基」可經1～3個鹵素原子取代。該「鹵素原子」係以氟原子為佳，以經3個氟原子取代為特佳。
    在Y所表示的離去基為「-OCO2-(苯基)」或「-OSO2-(苯基)」的情況，該Y中之「苯基」可經鹵素原子及選自C1～C4烷基之任意1～5個取代基取代。該「C1～C4烷基」係以甲基為佳。
    在Y所表示的離去基為「鹵素原子」的情況，「鹵素原子」係以碘原子、溴原子、或氯原子為佳，其中以碘原子或溴原子為佳。
    「重氮基」亦可形成鹽類。在Y所表示的離去基為「重氮基」的惰況，「重氮基」之鹽係以四氟硼酸鹽為佳。
    Y全體係以碘原子、以溴原子、或三氟甲烷磺醯氧基等為佳。
    前述式(2)中，H表示氫原子。
    前述式(2)及(3)中，B表示由下述式所選出之基。此外，下述各式右側的鍵結鍵係鍵結於R3，左側的鍵結鍵在式(2)中鍵結於氫原子，在式(3)中則鍵結於苯基。
    [化9]
    其中以下述基團為佳。
    [化10]
    前述式(2)及(3)中，R3表示COOR3a，或COR3b。
    R3a表示氫原子，C1～C4烷基，或羧基之酯系保護基。此處，R3a所表示的羧基之酯系保護基係將R3a所取代的羧基加以保護的基團。
    R3a係以氫原子或C1～C4烷基為佳，以C1～C4烷基為較佳。
    R3b表示與鄰接的羰基形成醯胺之羧基之醯胺系保護基。
    R3全體係以COOR3a為佳，R3a係以C1～C4烷基為佳。
    前述式(2)及(3)中，R4表示氫原子、鹵素原子、或C1～C4烷基。
    R4中之「鹵素原子」係以氟原子為佳。
    R4中之「C1～C4烷基」係以甲基為佳。
    R4全體係以C1～C4烷基為佳，其中以甲基為佳。
    前述式(2)及(3)中的B之中，W表示氧原子、或硫原子。
    前述式(3)之中，A、X、R1、R2的定義及合適的基團分別與式(1)的基團相同，B、R3的定義及合適的基團分別與式(2)之基團相同。
    將式(1)所表示之化合物的具體例子列舉於表1～4，將式(2)所表示之化合物的具體例子列舉於表5～7。但是式(1)及式(2)所表示之化合物並不受該具體例所限定。



    本發明之製造法，其特徵為使用由：
    (i)鈀化合物、
    (ii)可配位於鈀化合物之配位子或其鹽、
    (iii)鹼、
    (iv)C1～C40之羧酸或其鹽、及
    (v)銅、銀、及該等之鹽、以及該等之錯合物所構成之群中所選出之至少一個添加劑進行反應。
    [鈀化合物]
    在本發明中所使用的鈀化合物係以0價鈀、或1價或2價鈀之鹽為佳。
    1價鈀之鹽可列舉例如二溴二鈀(I)、及其水合物等。
    2價鈀鹽可列舉例如醋酸鈀(II)、丙酸鈀(II)、丁酸鈀(II)、2-甲基丙酸鈀(II)、3-甲基丁酸鈀(II)、2-甲基丁酸鈀(II)、2-乙基丁酸鈀(II)、三甲基乙酸鈀(II)、3,3-二甲基丁酸鈀(II)、2,2,3,3-四甲基丁酸鈀(II)、1-金剛烷羧酸鈀(II)、2-金剛烷羧酸鈀(II)、3-降金剛烷羧酸鈀(II)、三氟醋酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、乙醯丙酮鈀(II)、過氯酸鈀(II)、檸檬酸鈀(II)、草酸鈀(II)、環己烷酪酸鈀(II)、安息香酸鈀(II)、硬脂酸鈀(II)、胺磺酸鈀(II)、碳酸鈀(II)、硫氰酸鈀(II)、三氟甲磺酸鈀(II)、雙(4-二乙基胺基二硫代苄基)鈀(II)、氰化鈀(II)、氟化鈀(II)、硼化鈀(II)、硼酸鈀(II)、次亞磷酸鈀(II)、硫酸銨鈀(II)、氫氧化鈀(II)、環戊二烯鈀(II)、及該等之水合物等。
    其中以醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(II)(Pd(OPiv)2)、1-金剛烷羧酸鈀(II)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(I)(Pd2Br2)、溴化鈀(II)(PdBr2)，或鈀(0)為佳，尤其以2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(Pd(OPiv)2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、氯化鈀(II)(PdCl2)、或鈀(0)為佳。
    該等之鈀化合物亦可混合使用。
    該等鈀化合物亦可使用事先使配位子配位的化合物。這種配位有配位子的鈀化合物可列舉例如以下的鈀化合物。但是並不在此限。
    [化11]
    [可配位於鈀化合物之配位子或其鹽]
    反應中，藉由可配位於鈀化合物之配位子存在，可使苯基衍生物的苯環與雜環衍生物在雜環上C-H鍵的位置選擇性良好地耦合，而能夠提升式(3)所表示之化合物之產率。該本發明之製造法所使用的配位子可列舉羧酸系、醯胺系、膦系、肟系、硫化物系、磺酸系、1,3-二酮系、希夫鹼系、噁唑啉系、二胺系、烴系、一氧化碳、及碳烯系之配位子等。但是並不在此限。配位子中的配位原子為氮原子、磷原子、氧原子及硫原子等，配位子有僅具有1處配位原子的單牙配位子與具有2處以上的多牙配位子。關於烴系、一氧化碳、碳烯系，其係以碳原子為配位原子。該等配位子亦能夠以鹽的形式使用。
    單牙的配位子可列舉R5P(R6)R7所表示之膦系配位子(此處，R5、R6、及R7各自獨立地表示C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、或雜芳氧基；另外，R5及R6亦可互相鍵結而形成C2～C8伸烷基)、三乙胺、及雜芳烴等。
    R5P(R6)R7所表示之膦系配位子可列舉例如第三丁基二環己基膦、異丁基二環己基膦、(正丁基)二環己基膦、異丙基二環己基膦、(正丙基)二環己基膦、乙基二環己基膦、甲基二環己基膦、環丙基二環己基膦、環丁基二環己基膦、第三丁基二環辛基膦、第三丁基二環庚基膦、第三丁基二環戊基膦、第三丁基二環丁基膦、第三丁基二環丙基膦、三乙基膦、三(正丙基)膦、三(異丙基)膦、三(第三丁基)膦、三(正丁基)膦、三(正辛基)膦、三(環辛基)膦、三(環庚基)膦、三(環己基)膦、三(環戊基)膦、三(環丁基)膦、三(環丙基)膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)乙基膦、二(第三丁基)正丙基膦、二(第三丁基)異丙基膦、二(第三丁基)正丁基膦、二(第三丁基)異丁基膦、二(第三丁基)新戊基膦、三苯膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、三(2,4,6-三甲苯基)膦、三(苯氧基)膦、三(2-呋喃基)膦、三甲氧基膦、三乙氧基膦、三(正丙氧基)膦、三(異丙氧基)膦、三(正丁氧基)膦、三(異丁氧基)膦、三(第三丁氧基)膦、二(第三丁基)環己基膦、二(異丁基)環己基膦、二(正丁基)環己基膦、二(異丙基)環己基膦、二(正丙基)環己基膦、二乙基環己基膦、二甲基環己基膦、二(第三丁基)環戊基膦、二(異丁基)環戊基膦、二(正丁基)環戊基膦、二(異丙基)環戊基膦、二(正丙基)環戊基膦、二乙基環戊基膦、二甲基環戊基膦、二(第三丁基)環辛基膦、二(第三丁基)環庚基膦、二(第三丁基)環戊基膦、二(第三丁基)環丁基膦、二(第三丁基)環丙基膦、二甲基苯膦、二乙苯膦、二(正丙基)苯膦、二(異丙基)苯膦、二(正丁基)苯膦、二(異丁基)苯膦、二(第三丁基)苯膦、二環辛基苯膦、二環庚基苯膦、二環己基苯膦、二環戊基苯膦、二環丁基苯膦、二環丙基苯膦、二環己基-(對甲苯甲醯基)-膦、二環己基-(鄰-甲苯甲醯基)膦、二環己基-(對甲苯甲醯基)膦、二環己基-(2,4,6-三甲基苯基)膦、甲基二苯膦、乙基二苯膦、(正丙基)二苯膦、異丙基二苯膦、(正丁基)二苯膦、異丁基二苯膦、(第三丁基)二苯膦、環辛基二苯膦、環庚基二苯膦、環己基二苯膦、環戊基二苯膦、環丁基二苯膦、環丙基二苯膦、雙(對磺酸酯苯基)苯膦鉀、2-(2'-二環己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、cBRIDP、XPhos(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)、t-Bu-XPhos、JohnPhos、Cy-JohnPhos、MePhos、t-Bu-MePhos、SPhos、RuPhos(2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)、cataCXium A、cataCXium ABn、cataCXium PtB、cataCXium PCy、cataCXium POMetB、cataCXium POMeCy、cataCXium PIntB、cataCXium PInCy、cataCXium PICy、Q-Phos、及JOSIPHOS等。
    上述R5P(R6)R7所表示之膦系配位子所舉例的配位子之中，關於以簡稱記載的配位子的一部分，將化學構造揭示如下。
    [化12]
    雙牙的配位子可列舉R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子、R8(R9)NR10N(R11)R12所表示之胺系配位子(此處，R8、R9、R11、及R12各自獨立地表示C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、雜芳香基、C6～C12芳氧基、或雜芳氧基。R10表示C1～C8伸烷基、2價脂環式烴基、C6～C12亞芳基、或雜亞芳基。另外，在R11及R12鍵結於氮原子的情況，R11與R12所鍵結的氮原子、R11及R12可一起形成雜芳香基。)、雜芳烴、1,5-環辛二烯、及2-(二甲基胺基)乙醇等。另外，在胺系配位子之，R11與R12所鍵結的氮原子、R11及R12可一起形成的雜芳香基的例子可列舉吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、及噻唑基等。
    R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子可列舉例如1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵、1,1'-雙(第三丁基)二茂鐵、二苯膦甲烷、1,2-雙(二苯膦)乙烷、1,3-雙(二苯膦)丙烷、1,5-雙(二苯膦)戊烷、1,2-雙(二五氟苯膦)乙烷、1,2-雙(二環己基膦)乙烷、1,3-(二環己基膦)丙烷、1,4-雙(二環己基膦)丁烷、1,2-雙(二第三丁基膦)乙烷、1,3-雙(二第三丁基膦)丙烷、1,4-雙(二第三丁基膦)丁烷、1,2-雙(二苯膦)苯、BINAP、BIPHEMP、PROPHOS、DIOP、DEGUPHOS、DIPAMP、DuPHOS、NORPHOS、PNNP、SKEWPHOS、BPPFA、SEGPHOS、CH1RAPHOS、DPEphos、及Xantphos等。
    R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子可列舉例如2-二(第三丁基)膦-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯、DavePhos、t-Bu-DavePhos、TrippyPhos、及BippyPhos等。
    R8(R9)NR10N(R11)R12所表示之胺系配位子可列舉例如1,4-二氮雜雙環[2,2,2]辛烷、四甲基乙烯二胺、N,N-二甲基乙烯二胺、N,N'-二甲基乙烯二胺、2-胺基甲基吡啶、及(NE)-N-(吡啶-2-基亞甲基)苯胺等。
    雜芳烴可列舉例如2,2'-聯吡啶、4,4'-(第三丁基)聯吡啶、啡咯啉、及2,2'-聯嘧啶等。
    上述R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子所舉例的配位子之中，關於以簡稱記載的配位子的一部分，將化學構造揭示如以下。
    [化13]
    BINAP亦包含BINAP的衍生物，具體例子可列舉2,2'-雙(二苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二-對甲苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二-對第3丁基苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二-間甲苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二-3,5-二甲基苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二對甲氧基苯膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二環戊基膦)-1,1'-聯萘、2,2'-雙(二環己基膦)-1,1'-聯萘、2-二(β-萘基)膦-2'-二苯膦-1,1'-聯萘、及2-二苯膦-2'-二(對三氟甲基苯基)膦-1,1'-聯萘等。
    BIPHEMP亦包含BIPHEMP的衍生物，具體例子可列舉2,2'-二甲基-6,6'-雙(二苯膦-1,1'-聯苯、2,2'-二甲基-6,6'-雙(二環己基膦)-1,1'-聯苯、2,2'-二甲基-4,4'-雙(二甲基胺基)-6,6'-雙(二苯膦)-1,1'-聯苯、2,2',4,4'-四甲基-6,6'-雙(二苯膦)-1,1'-聯苯、2,2'-二甲氧基-6,6'-雙(二苯膦)-1,1'-聯苯、2,2',3,3'-四甲氧基-6,6'-雙(二苯膦)-1,1'-聯苯、2,2',4,4'-四甲基-3,3'二甲氧基-6,6'-雙(二苯膦)-1,1'-聯苯、2,2'-二甲基-6,6'-雙(二-對-甲苯膦)-1,1'-聯苯、2,2'-二甲基-6,6'-雙(二-對-第三丁基苯膦)-1,1'-聯苯、及2,2',4,4'-四甲基-3,3'-二甲氧基-6,6'-雙(二-對-甲氧基苯膦)-1,1'-聯苯等。
    本發明之製造法所使用的配位子亦能夠以鹽的形式使用，這樣的鹽可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、四苯基硼酸鹽、及四氟硼酸鹽等。
    本發明之製造法所使用的配位子其中係以膦系配位子為佳，進一步而言，以R5P(R6)R7所表示之膦系配位子、R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、及R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子為佳。
    關於R5P(R6)R7所表示之膦系配位子，係以R5及R6各自獨立地為C3～C8烷基、或脂環式烴基為佳，此外還以R7為C1～C8烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、或雜芳香基的配位子為更佳。具體而言可列舉三(第三丁基)膦、三(環己基)膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、二(第三丁基)甲基膦、2-(2'-二環己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、XPhos、SPhos、RuPhos、cataCXium A、cataCXium ABn、cataCXium PtB、cataCXium PCy、cataCXium POMetB、cataCXium POMeCy、cataCXium PIntB、cataCXium PInCy、cataCXium PICy、Q-Phos、JOSIPHOS三(正丁基)膦、三(正辛基)膦、及該等之鹽等。其中以鍵結於磷原子R5及R6之各個碳原子所鍵結之氫原子數為0或1的膦為佳。具體而言可列舉三(第三丁基)膦、三(環己基)膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、二(第三丁基)甲基膦、2-(2'-二環己基膦苯基-1,3-二噁戊烷、XPhos、SPhos、RuPhos、cataCXium A、cataCXium ABn、cataCXium PtB、cataCXium PCy、cataCXium POMetB、cataCXium POMeCy、cataCXium PIntB、cataCXium PInCy、cataCXium PICy、Q-Phos、JOSIPHOS、及該等之鹽等。進一步而言，R7係以C3～C8烷基或脂環式烴基為佳。具體而言以三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、二(第三丁基)環己基膦、第三丁基二環己基膦、三環己基膦、或該等之鹽為佳，尤其以二(第三丁基)環己基膦或其鹽為佳。
    關於R8(R9)PR10P(R11)R12所表示之膦系配位子、及R8(R9)PR10N(R11)R12所表示之胺-膦系配位子，係以R8及R9各自獨立地為C3～C8烷基、或脂環式烴基為佳。進一步以鍵結於磷原子或氮原子之R8及R9的各個碳原子上所鍵結之氫原子數為0或1的配位子為佳。具體而言可列舉1,1'-雙(第三丁基)二茂鐵、1,2-雙(二環己基膦)乙烷、1,3-(二環己基膦)丙烷、1,4-雙(二環己基膦)丁烷、1,2-雙(二第三丁基膦)乙烷、1,3-雙(二第三丁基膦)丙烷、1,4-雙(二第三丁基膦)丁烷、DavePhos、t-Bu-DavePhos、TrippyPhos、BippyPhos、及該等之鹽等。
    另外，配位子可事先配位於鈀化合物而使用。在這樣的情況下，以使其配位適當的配位子而使用為佳。
    亦可將該等配位子或鹽混合使用。
    [鹼]
    在反應中，藉由併用鹼可提升式(3)所表示之化合物的產率。本發明之製造法所使用這樣的鹼並未受到特別限定，而其中可列舉氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、及氫氧化銫)、II A族元素之氫氧化物(氫氧化鎂、氫氧化鈣、及氫氧化鋇)鹼金屬之氟化物(氟化鋰、氟化鈉、氟化鉀、及氟化銫)、鹼金屬之磷酸鹽(磷酸三鋰、磷酸三鈉、磷酸三鈉、及磷酸三銫)、醋酸鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、鹼金屬或II A族元素之碳酸鹽(碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、及碳酸鋇)、鹼金屬或II A族元素之碳酸氫鹽(碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫、碳酸氫鎂、碳酸氫鈣、及碳酸氫鋇)、C1～C6之烷氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及鎂鹽)、C1～C6之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及鎂鹽)、四(C1～C4之烷基)銨之鹵化物(氟化物、氯化物、及溴化物)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、以及咪唑等。
    作為本發明之製造法所使用的鹼之「C1～C6之烷氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及鎂鹽)」中，「C1～C6之烷氧化物」可列舉甲氧化物、乙氧化物、正丙氧化物、異丙氧化物、正丁氧化物、異丁氧化物、第三丁氧化物、正戊氧化物、異戊氧化物、新戊氧化物、1-甲基丙氧化物、正己氧化物、異己氧化物、1,1-二甲基丁氧化物、2,2-二甲基丁氧化物、及3,3-二甲基丁氧化物等。
    作為本發明之製造法所使用的鹼之「C1～C6之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、及鎂鹽)」中，「C1～C6之烷基陰離子」可列舉甲基陰離子、乙基陰離子、正丙基陰離子、異丙基陰離子、正丁基陰離子、異丁基陰離子、第三丁基陰離子、正戊基陰離子、異戊基陰離子、新戊基陰離子、1-甲基丙基陰離子、正己基陰離子、異己基陰離子、1,1-二甲基丁基陰離子、2,2-二甲基丁基陰離子、及3,3-二甲基丁基陰離子等。
    本發明之製造法所使用的鹼係以鹼金屬或II A族元素之氫氧化物、鹼金屬之氟化物、鹼金屬之磷酸鹽、鹼金屬或II A族元素之碳酸鹽、或鹼金屬或II A族元素之碳酸氫鹽為佳，其中以鹼金屬之碳酸鹽、或鹼金屬之碳酸氫鹽為佳。以碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、或碳酸銫為更佳，碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉為特佳，甚至尤其以碳酸鉀、或碳酸氫鉀為佳。
    就鹼而言亦可將該等鹼類混合使用。
    [C1～C40之羧酸、或其鹽]
    藉由在反應中添加C1～C40之羧酸，可進一步提升式(3)所表示之化合物之產率、及/或反應速度。該等C1～C40之羧酸亦能夠以鹽的形式使用。這樣的鹽可列舉無機鹽例如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之II A族元素之鹽；鋁鹽、鐵鹽、銅鹽、銀鹽等的金屬鹽、銨鹽等；以及有機鹽例如：第三辛基胺鹽、二苄基胺鹽、嗎啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺醯基烷酯鹽、乙烯二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苄基乙烯二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷鹽等的胺鹽等。
    C1～C40之羧酸係羧基的碳包含在內碳數為1～40個的羧酸，而亦可含鹵素原子、側氧基、醚鍵。可列舉例如蟻酸、醋酸、丙酸、丁酸、2-甲基丙酸、戊酸、3-甲基丁酸、2-甲基丁酸、三甲基乙酸、3,3-二甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、戊烷羧酸、己酸、4-甲基戊酸、3,3-二甲基丁酸、2-乙基丁酸、3-甲基戊酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、庚酸、3-甲基己酸、4-甲基己酸、5-甲基己酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、辛酸、2-丙基戊酸、2-乙基己酸、3-甲基庚酸、4-甲基庚酸、6-甲基庚酸、2,2-二甲基庚酸、3-甲基庚酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五酸、2-甲基十六酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八酸、降植烷酸、2-癸基十二酸、2-十二烷基十四酸、2-十四烷基十六酸、2-十六烷基十八酸、2-十八烷基花生酸、α-甲基肉桂酸、環丙基醋酸、3-環丙基丙酸、環丁基醋酸、環戊基醋酸、環己基醋酸、環戊基丙酸、(2-甲基環戊基)醋酸、環戊烷羧酸、3-側氧基環戊烷羧酸、環丙烷羧酸、環丁烷羧酸、環己烷羧酸、環庚烷羧酸、1-甲基環丙烷羧酸、2-甲基環丙烷羧酸、2,2-二甲基環丙烷羧酸、2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸、2-辛基-環丙烷羧酸、1-(4-甲基苯基)-1-環丙烷羧酸、2-對甲苯甲醯基-環丙烷羧酸、1-(2-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(3-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(4-氟苯基)-環丙烷羧酸、1-(4-氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(3-氯苯基)-環丙烷羧酸、2-(4-氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(2,4-二氯苯基)-環丙烷羧酸、1-(3,4-二氯苯基)。環丙烷羧酸、2-氟-2-苯基環丙烷羧酸、1-(4-甲氧基苯基)-環丙烷羧酸、2-(4-(第三丁基)苯基)-環丙烷羧酸、2,2-二氟環丙烷羧酸、2,2-二氯環丙烷羧酸、2-氯-2-氟環丙烷羧酸、1-三氟甲基環丙烷羧酸、2,2-二氯-1-甲基環丙烷羧酸、環丙烷-1,1-二羧酸、2,2'-氧二醋酸、2,3-二甲基-環丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸-2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸、4-甲基環丁烷羧酸、4-乙基環丙烷羧酸、3-甲氧基環丁烷羧酸、3-氯環丁烷羧酸、4-氯丁烷羧酸、3-側氧基-環丁烷羧酸、3,3-二甲基環丁烷羧酸、1-甲基環戊烷羧酸、3-環戊烯羧酸、1-甲基環戊烷羧酸、1-甲基環己烷羧酸、4-甲基環己烷羧酸、2-甲基環己烷羧酸、3-甲基環己烷羧酸、環辛烷羧酸、螺[2.2]戊烷-1-羧酸、螺[2.3]己烷-1-羧酸、雙環[4.1.0]庚烷-7-羧酸、三環[3.2.1.02.4]辛烷-3-羧酸、雙環[6.1.0]壬烷-9-羧酸、雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸、雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸、7,7-二甲基三環[2.2.1.02.6]庚烷-1-羧酸、5-降莰烯-2-羧酸、降莰烷-2羧酸、1-金剛烷羧酸、3-甲基-金剛烷-1-羧酸、3-氟-金剛烷-1-羧酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、3-乙基-金剛烷-1-羧酸、3-氯金剛烷-1-羧酸、3,5,7-三甲基-金剛烷-1-羧酸、3-溴金剛烷-1-羧酸、5-溴-3-甲基-金剛烷-1-羧酸、5-溴-3-乙基-金剛烷-1-羧酸、四氫呋喃-2-羧酸、四氫呋喃-3-羧酸、四氫吡喃-4-羧酸、四氫吡喃-3-羧酸、甲氧基醋酸、三氯醋酸、二氯醋酸、氯醋酸、氟醋酸、2-氟-2-甲基丙酸、二氟醋酸、2-氯丙酸、3-氟丙酸、2-氟丙酸、2-氯丙酸、3-氯丙酸、2-氯丁酸、3-氯丁酸、4-氯丁酸、2-氯-2-甲基丙酸、3-氯-2,2-二甲基丙酸、5-氯戊酸、2-氯-3-甲基丁酸、二氯醋酸、1-氟-1-氯醋酸、2,2-二氟丙酸、2,2-二氟丁酸、2,2-二氯丙酸、2,3-二氯丙酸、氯二氟醋酸、三氟醋酸、3,3,3-三氟丙酸、2-甲基-4,4,4-三氟丁酸、4,4,4-三氟丁酸、2,2,3,3-四氟丙酸、及2,3,3,3-四氟丙酸等。但是並不在此限。
    在本發明之製造法中、所使用的C1～C40之羧酸係以羧基的α位碳原子並非芳香環上之碳原子之羧酸為佳。可列舉例如醋酸、丙酸、2-甲基丙酸-2-乙基丁酸、三甲基乙酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五酸、2-甲基十六酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八酸、降植烷酸、2-癸基十二酸、2-十二烷基十四酸、2-十四烷基十六酸、2-十六烷基十八酸、2-十八烷基花生酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氫呋喃-2-羧酸、2,2'-氧二醋酸、2,3-二甲基環丙烷二羧酸、2,3-二甲基環丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸、2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸、及環丙烷-1,1-二羧酸等。
    其中以鍵結於羧基的α位碳原子的氫原子數為0或1的C1～C40之羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五酸、2-甲基十六酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八酸、降植烷酸、2-癸基十二酸、2-十二烷基十四酸、2-十四烷基十六酸、2-十六烷基十八酸、2-十八烷基花生酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸、四氫呋喃-2-羧酸、2,3-二甲基-環丙烷二羧酸、2,2-二甲基丙二酸、2,3-二甲基琥珀酸、2,2,3-三甲基琥珀酸、2,2,3,3-四甲基琥珀酸、2,4-二甲基戊二酸、2,2,4-三甲基戊二酸、2,2,4,4-四甲基戊二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,5-二甲基己二酸、2,2,5-三甲基己二酸、2,2,5,5-四甲基己二酸、2,6-二甲基庚二酸、2,2,6-三甲基庚二酸、2,2,6,6-四甲基庚二酸、及環丙烷-1,1-二羧酸等。
    進一步以具有1個羧基的C1～C40之羧酸為佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五酸、2-甲基十六酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八酸、降植烷酸、2-癸基十二酸、2-十二烷基十四酸、2-十四烷基十六酸、2-十六烷基-十八酸、2-十八烷基花生酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、1-金剛烷羧酸、2-氯-2-甲基丙酸、及四氫呋喃-2-羧酸等。
    尤其以構成羧基以外的原子只有碳原子及氫原子之C1～C40之羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、2-甲基癸酸、2-乙基癸酸、2,2-二甲基十一酸、2-乙基十一酸、2-丙基癸酸、2-己基癸酸、2-甲基十五酸、2-甲基十六酸、2-庚基十一酸、2-甲基十八酸、降植烷酸、2-癸基十二酸、2-十二烷基十四酸、2-十四烷基十六酸、2-十六烷基十八酸、2-十八烷基花生酸、3,5-二甲基-金剛烷-1-羧酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、及1-金剛烷羧酸等。
    該等之中以C1～C34之羧酸為較佳，尤其以C1～C12之羧酸為較佳。可列舉例如2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、三甲基乙酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、及1-金剛烷羧酸等。其中以2-甲基丙酸、或三甲基乙酸為佳。
    就C1～C40之羧酸或其鹽而言，亦可將該等C1～C40之羧酸或其鹽混合使用。
    [添加劑]
    藉由在反應中添加由銅、銀、及該等的鹽所構成之群中所選出之至少一個添加劑，可達成提升式(3)所表示之化合物的產率、反應速度、減低鈀化合物的使用量、及/或抑制副反應的進行等。
    銅及其鹽可列舉0價銅、1價銅之鹽、及2價銅之鹽，而其中以0價銅、或1價銅之鹽為佳。1價銅之鹽可列舉例如鹵化銅(I)(氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、及碘化銅(I))、羧酸銅(I)(蟻酸銅(I)、醋酸銅(I)、丙酸銅(I)、2-甲基丙酸銅(I)、2-乙基丁酸銅(I)、2-甲基丁酸銅(I)、2-甲基戊酸銅(I)、2-甲基己酸銅(I)、2-甲基庚酸銅(I)、2,2-二甲基丁酸銅(I)、2-3-二甲基丁酸銅(I)、2,2-二甲基戊酸銅(I)、2,3,3-三甲基丁酸銅(I)、2-乙基己酸銅(I)、2,2-二乙基丁酸銅(I)、2,2,4-三甲基戊酸銅(I)、2-甲基辛酸銅(I)、2-甲基十一酸銅(I)、2-甲基壬酸銅(I)、三甲基乙酸銅(I)、環丙酸銅(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銅(I)、環戊酸銅(I)、及1-金剛烷羧酸銅(I)等，但是並不在此限)、四氟硼酸銅(I)、硫酸銅(I)、硝酸銅(I)、氰化銅(I)、硫氰化銅(I)、磷酸銅(I)、氧化銅(I)、硫化銅(I)、以及該等之水合物等。
    其中以氧化銅(I)、鹵化銅(I)、或羧酸銅(I)為佳。尤其以氯化銅(I)、溴化銅(I)、2-甲基丙酸銅(I)、或三甲基乙酸銅(I)為佳。
    銀及其鹽可列舉0價銀、1價銀之鹽、及2價銀之鹽，而其中以0價銀、或1價銀之鹽為佳。1價銀之鹽可列舉例如鹵化銀(I)(氟化銀(I)、氯化銀(I)、溴化銀(I)、及碘化銀(I))、羧酸銀(I)(蟻酸銀(I)、醋酸銀(I)、丙酸銀(I)、2-甲基丙酸銀(I)、2-乙基丁酸銀(I)、2-甲基丁酸銀(I)、2-甲基戊酸銀(I)、2-甲基己酸銀(I)、2-甲基庚酸銀(I)、2,2-二甲基丁酸銀(I)、2,3-二甲基丁酸銀(I)、2,2-二甲基戊酸銀(I)、2,3,3-三甲基丁酸銀(I)、2-乙基己酸銀(I)、2,2-二乙基丁酸銀(I)、2,2,4-三甲基戊酸銀(I)、2-甲基辛酸銀(I)、2-甲基十一酸銀(I)、2-甲基壬酸銀(I)、三甲基乙酸銀(I)、環丙酸銀(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銀(I)、環戊酸銀(I)、及1-金剛烷羧酸銀(I)等，但是並不在此限)、四氟硼酸銀(I)、硫酸銀(I)、硝酸銀(I)、氰化銀(I)、硫氰化銀(I)、碳酸銀(I)、磷酸銀(I)、氧化銀(I)、硫化銀(I)、C1～C6之烷氧基銀(I)、以及該等之水合物等。
    其中以氧化銀(I)、鹵化銀(I)、或羧酸銀(I)為佳。尤其以氯化銀(I)、溴化銀(I)、2-甲基丙酸銀(I)、或三甲基乙酸銀(I)為佳。
    另外，在本發明之製造法之中，作為添加劑所使用的銅、銀、及該等之鹽，亦可使其形成錯合物而使用。這樣的例子可列舉二甲基硫錯合物、三苯膦錯合物、三甲基膦錯合物、及四氫呋喃錯合物等。
    就添加劑而言，亦可將該等添加劑混合使用。
    只要可取得或容易製造，亦可使用鈀化合物之羧酸鹽(例如丙酸鈀(II))、或其錯合物，以代替獨立使用「鈀化合物」與「C1～C40之羧酸或其鹽」。同樣地亦可使用銅或銀之羧酸鹽、或其錯合物，以代替獨立使用「C1～C40之羧酸或其鹽」與「添加劑」。這樣的C1～C40之羧酸之鹽可列舉2價鈀之鹽、1價銅之鹽、或1價銀之鹽。
    在使用C1～C40之羧酸之鈀化合物鹽、銅鹽、或銀鹽、或其錯合物的情況，進一步可使用「C1～C40之羧酸或其鹽」。
    可取得或容易製造的C1～C40之羧酸之2價鈀之鹽、1價銅之鹽、或1價銀之鹽中之C1～C40之羧酸可列舉蟻酸、醋酸、丙酸、2-甲基丙酸、2-乙基丁酸、2-甲基丁酸、2-甲基戊酸、2-甲基己酸、2-甲基庚酸、2,2-二甲基丁酸、2,3-二甲基丁酸、2,2-二甲基戊酸、2,3,3-三甲基丁酸、2-乙基己酸、2,2-二乙基丁酸、2,2,4-三甲基戊酸、2-甲基辛酸、2-甲基十一酸、2-甲基壬酸、三甲基乙酸、環丙酸、2,2,3,3-四甲基環丙酸、環戊酸、及1-金剛烷羧酸等。
    在本發明之製造法中，鈀化合物亦可與使鈀化合物還原的還原劑併用。可列舉例如鋅、鎂、三乙基矽烷、及被擔持於樹脂或二氧化矽凝膠等的矽烷等。
    在本發明之製造法中，鈀化合物亦可與防止鈀化合物氧化的抗氧化劑併用。可列舉例如抗壞血酸等。
    本發明之製造法可在寬廣的溫度範圍內實施。一般而言為0℃～200℃，宜為0℃～150℃。另外，反應希望是在常壓下進行，然而可在加壓或減壓下進行。反應時間為0.1～144小時，宜為0.1～48小時。亦可在空氣中進行反應，然而希望為對反應沒有不良影響的氣體環境如氬氣、氮氣等。另外還可在本反應之中照射微波。
    本發明之製造法所使用的溶劑並未受到特別限定，而可列舉脂肪族烴類(戊烷、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十一烷、十二烷、環庚烷、及環辛烷等)、脂肪族鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、及二氯乙烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、及氯苯等)、醚類(二乙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、環戊基甲醚(CPME)、第三丁基甲醚、四氫呋喃、二噁烷、及二乙二醇二甲醚等)、酮類(丙酮、及甲基異丁基酮等)、酯類(醋酸乙酯、及丙酸乙酯等)、酸醯胺類(二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、及N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈類(乙腈、及丙腈等)、二甲亞碸(DMSO)、水、以及該等之混合溶劑等。
    其中以脂肪族烴類、芳香族烴類、醚類、酮類、酯類、或該等之混合溶劑等為佳。
    本發明之製造法所使用的式(2)之化合物相對於式(1)之化合物的使用量，可在1莫耳%～1000莫耳%的範圍使用。宜為50莫耳%～200莫耳%的範圍，更佳為75莫耳%～125莫耳%的範圍。
    本發明之製造法所使用的鈀化合物、配位子或其鹽、及C1～C40之羧酸或其鹽的使用量分別可在所使用的式(1)之化合物或式(2)之化合物之100莫耳%以下的範圍使用。宜為0.001莫耳%～20莫耳%的範圍，更佳為0.01莫耳%～5莫耳%的範圍。
    本發明之製造法所使用的添加劑的使用量，可在所使用的式(1)之化合物或式(2)之化合物之1000莫耳%以下的範圍使用。宜為0.001莫耳%～100莫耳%的範圍，更佳為0.01莫耳%～20莫耳%的範圍。
    本發明之製造法所使用的鹼的使用量，可在式(1)之化合物或式(2)之化合物之1000莫耳%以下的範圍使用。宜為25莫耳%～500莫耳%的範圍。
    本發明之製造法所使用的溶劑量，可採用式(1)之化合物或式(2)之化合物重量的1000倍以下的重量。宜為0.1倍～100倍。更佳為0.1倍～20倍。甚至較佳為0.5倍～20倍。
    關於本發明之製造法所使用的式(1)之化合物、式(2)之化合物、鈀化合物、配位子或其鹽、鹼、C1～C40之羧酸或其鹽、添加劑、及溶劑的添加順序可為任意的，依照所使用試藥的組合選擇最適合的順序即可。
    「莫耳%」表示將某物質的莫耳數除以相關物質100莫耳所表示的該物質濃度。
    本發明之製造法所使用的式(1)所表示之化合物可藉以下方法製造。
    合成法(1)
    [化14]
    反應式中，X為氧原子，R1、R2、A、Y為與式(1)之定義相同。L1表示離去基，可列舉鹵素原子、甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、及對甲苯磺醯氧基等。
    具體而言，藉著使化合物(a)在適當的鹼存在下、適當的溶劑中、適當的溫度條件下與化合物(b)反應，可製造出式(1)所表示之化合物。
    所使用的溶劑並未受到特別限定，而可列舉例如脂肪族烴類(己烷、環己烷、及庚烷等)、脂肪族鹵化烴類(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、及二氯乙烷等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、氯苯、及均三甲苯等)、醚類(二乙醚、二丁醚、二甲氧基乙烷(DME)、環戊基甲醚(CPME)、四氫呋喃、及二噁烷等)、酯類(醋酸乙酯、及丙酸乙酯等)、酸醯胺類(二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺(DMA)、及N-甲基吡咯烷酮(NMP)等)、腈類(乙腈、及丙腈等)、二甲亞碸(DMSO)、水、以及該等之混合溶劑等。
    所使用的鹼可列舉例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、醋酸鈉、醋酸鉀等、C1～C6之烷氧化物之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、及鉀鹽)、C1～C6之烷基陰離子之金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、及鉀鹽)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環辛烷、以及咪唑等。
    可參考例如本發明之參考例、或「Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004：14,2547-2550」等進行合成。
    合成法(2)
    [化15]
    反應式中，X為氧原子，R1、R2、A、Y與式(1)之定義相同。此反應可使用光延反應。例如偶氮二羧酸二乙基(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙基(DIAD)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、或1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(TMAD)等的存在下，且三苯膦、或三丁基膦等的存在下、四氫呋喃、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、或甲苯等之溶劑中，可在0℃至150℃的溫度範圍進行反應。
    藉著採用光延反應及其類似反應「Bull.Chem,Soc,Jpn.,1967年，第40卷,p.2380」、「Synthesis,1981年,p.1」、「Org.React.,1992年，第42卷,p.335」進行反應，可合成出式(1)所表示之化合物。
    除了式(1)所表示之化合物以外，還可使用現有一般的醚類合成的手段進行合成。可參考例如「丸善股份有限公司社團法人日本化學會編第4版實驗化學講座20有機合成II醇‧胺，p187-205」等一般的有機合成化學書籍而合成。
    式(2)所表示之化合物之中，B為噻唑環的化合物在市面上也有販售，然而亦可參考例如以下的路徑圖而合成。
    [化16]
    上述反應路徑圖中，R3及R4與本發明之式(2)中的定義相同。X'表示鹵素原子。
    步驟1之噻唑環化反應所產生的2-胺基噻唑衍生物，可參考「Pharmaceutical Chemistry Journal,2007年,第41卷,p.105-108」、「Pharmaceutical Chemistry Journal,2001年，第35卷,p.96-98」、「國際公開第2005/075435號小冊子」、「國際公開第2005/026137號小冊子」等而合成。步驟2的反應可參考「Journal of Heterocyclic Chemistry,1985年，第22卷,p.1621-1630」、「Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1：Organic and Bio-organic Chemistry,1982年，第1卷,p,159-164」、「Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008年，第18卷,p-6231-6235」而實施。其他還可參考例如「國際公開第2002/051849號小冊子」、「國際公開第2001/062250號小冊子」而合成式(2)所表示之噻唑衍生物。
    式(2)所表示之化合物之中，已有各種B為吡啶環的化合物可由市面購得，同時也已經有文獻報告出許多種合成法，可藉由利用該等技術而合成。
    式(2)所表示之化合物之中，B為異噁唑環、異噻唑環(式(2)中，W為氧原子或硫原子)的化合物在市面上也有販售，然而可參考例如「Tetrahedron Letters,1968年,p.5209-5213」、「Synthesis,1970年，p.344-350」、「Angewandte Chemie,1967年，第79卷,p.471-472」、「Chemische Berichte,1973年，第106卷,p：.3291-3311」記載的方法而合成。
    使用本發明之式(3)所表示之化合物作為中間體時，可藉由水解反應等，導引至最終化合物的苯基取代雜環衍生物。
    實施例
    以下藉由實施例等對本發明作具體說明。但是，本發明的範圍在各種意義方面皆不受該等實施例所限制。
    在本實施例之中，分析、精製使用以下的機器等。
    TLC：E. Merck silica gel 60 F254(0.25mm)
    Flash column chromatography：Biotage Flash,Si40
    Liquid Chromatography/Mass Spectrometry(LC/MS)
    Analytical System：SHIMAZU LCMS-2010A
    Software：LCMS Solution
    Experimantal Condition：
    管柱：Phenomenex Gemini 3μm 4.6mm×30mm
    流速：1.2mL/min
    測定溫度：40℃
    ASolv：5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
    Bsolv：95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
    MS-mode：ESI+
    ESI Voltage：4.5KV
    Source Temp：130℃
    Desolvation Temp：320℃
    採用雙重管柱的方式
    High Performance Liquid Chromatography(HPLC)
    Analytical System：G1315A Hewlett Packard series 1100
    Software：ChemStation for LC 3D
    Experimantal Condition：
    Column：Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 5μm 4.6×100mm
    Flow：1.0mL/min
    Wave Length：240nm
    Temperature：40℃
    ASolvent：5%MeCN/95%H2O+0.05%TFA
    Bsolvent：95%MeCN/5%H2O+0.05%TFA
    Gradient：

    Nuclear magnetic resonance(NMR)：JEOL JNM-AL400(1H 400MHz)1H-NMR的位移值以ppm表示，以四甲基矽烷的位移值(δ0.0ppm)為基準表示。數據中的簡稱如以下所示。
    s=singlet,d=doublet,dd=doublet of doublets,t=triplet,q=quartet,m=multiplet,br=broad signal).
    此外，在參考例及實施例的1H-NMR之中，羧酸中的質子訊號隨著溶劑等的測定條件也會有無法確認的情況。
    [參考例1]
    5-溴-2-異丁氧基苯甲腈之合成
    [化17]
    將氫化鈉(1.64g,60% suspension in mineral oil,37.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)懸浮液冷卻至0℃之後，逐漸加入2-甲基-1-丙醇(3.47mL,37.5mmol)。在25℃將反應液攪拌20分鐘。再度將反應液冷卻至0℃，逐漸加入2-氟-5-溴苯甲腈(5.00g,25.0mmol)之後，在25℃將反應液攪拌15小時。反應結束後，加入水(100mL)並以醋酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機相合併在一起，以飽和食鹽水(2×50mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。在將硫酸鈉濾除之後，將溶劑減壓濃縮，並將所得到的粗產物以二氧化矽凝膠層析(己烷/醋酸乙酯=9/1)精製，得到目標化合物(6.04g)。產率95%。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.60(d,J=9.0Hz,2.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),3-81(d,J=6.6Hz,2H),2.22-2.12(m,1H),1.06(d,J=6.6Hz,6H).
    [實施例1]
    乙基2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯之合成
    [化18]
    在反應容器中加入參考例1所得到的5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(5.08g,20.0mmol)、乙基4-甲基噻唑-5-羧酸酯(3.60g,21.0mmol)、氯化鈀(5.3mg,0.030mmol)、二(第三丁基)環己基膦(27.4mg,0.120mmol)、2-甲基丙酸(10.6mg,0.120mmol)、溴化銅(I)-二甲基硫錯合物(41.1mg,0.20mmol)、碳酸鉀(5.80g,42.0mmol)、及甲苯(15.2mL)之後，在25℃、氮氣環境下攪拌5分鐘，進一步加熱回流，並攪拌21小時。反應結束後，趁熱進行過濾並除去不溶物。將濾液減壓濃縮，並且精製所得到的粗產物，而得到目標化合物(6.11g)。產率89%。
    1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J=2.44Hz,1H),8.09(dd,J=8.78Hz,2.20Hz,1H),7.01(d,J=8.78Hz,1H),4.36(q,J=7.07Hz,2H),3.90(d,J=6.34Hz,2H),2.77(s,3H),2.26-2.16(m,1H),1.39(t,J=7.19Hz,3H),1.09(d,J=6.83Hz,6H).
    [實施例2]
    乙基2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯之合成
    [化19]
    在反應容器中加入參考例1所得到的5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(5.08g,20.0mmol)、乙基4-甲基噻唑-5-羧酸酯(3.60g,21.0mmol)、氯化鈀(3.5mg,0.020mmol)、二(第三丁基)環己基膦(11.0mg,0.048mmol)、2-甲基丙酸(7.0mg,0.080mmol)、溴化銅(I)(28.7mg,0.20mmol)、碳酸氫鉀(4.21g,42.0mmol)、及甲苯(15.2mL)之後，在25℃、氮氣環境下攪拌5分鐘，進一步加熱回流，並攪拌8小時。反應結束後，趁熱進行過濾並除去不溶物。將濾液減壓濃縮，並將所得到的粗產物加以精製，而得到目標化合物(6.38g)。產率為93%。
    [實施例3]
    乙基2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯之合成
    [化20]
    在試管型反應容器(60mL)中加入乙基4-甲基噻唑-5-羧酸酯(2.14g,12.5mmol)、參考例1所得到的5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(2.54g,10.0mmol)、及二甲苯(7.6mL)、以及鈀化合物(0.025mmol)、配位子(0.10mmol)、鹼(21.0mmol)、羧酸(0.10mmol)、及表9所記載作為添加劑的物質(1.0mmol)之後，在反應容器中填充氮氣，在密栓的狀態下加熱至140℃，並攪拌24小時。反應結束後，將反應液的一部分以二甲苯與DMSO稀釋，並以HPLC對所得到的溶液作測定，將化合物A～D及TM的HPLC area%合計修正為100%，而由各個HPLC area%計算出目標產物的計算產率。由目標產物的HPLC area%計算目標產物的計算產率，是藉由代入以下的計算式而進行。
    TM的產率(%)=TM的總量(mol)/{A的總量(mol)+C的總量(mol)×2+TM的總量(mol)}]×100
    各化合物之總量(mol)=各化合物以HPLC測得的面積值(mAU)/每1mol的各化合物以HPLC測得的面積值(mAU/mol)
    將結果揭示於表9。
    實驗編號1～4所示般，鹼、鈀化合物、配位子、羧酸分別為反應進行所需的要素。另外如實驗編號5及6所示般，即使添加劑不存在，反應也會進行，然而藉由加入添加劑可使反應的進行大幅提升。 [實施例4]
    乙基2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸酯之合成
    [化21]
    在試管型反應容器(60mL)中加入乙基4-甲基噻唑-5-羧酸酯(2.14g,12.5mmol)、及參考例1所得到的5-溴-2-異丁氧基苯甲腈(2.54g,10.0mmol)、以及溶劑(7.6mL)、鈀化合物(0.025mmol)、配位子(0.10mmol)、鹼(21.0mmol)、羧酸(0.10mmol)、添加劑(0.10mmol)、及表10所記載作為還原劑的物質(0.10mmol)之後，在反應容器中填充氮氣，在密栓的狀態下加熱至140℃，並攪拌24小時。反應結束後，將反應液的一部分以二甲苯與DMSO稀釋，並以HPLC對所得到的溶液作測定，將化合物A～D及TM的HPLC area%合計修正為100%，而由各個HPLC area%計算出目標產物的計算產率。由目標產物的HPLC area%計算目標產物的計算產率，係藉由代入以下的計算式而進行。
    TM的產率(%)=TM的總量(mol)/{A的總量(mol)+C的總量(mol)×2+TM的總量(mol)}]×100
    各化合物之總量(mol)=各化合物以HPLC測得的面積值(mAU)/每1mol的各化合物以HPLC測得的面積值(mAU/mol)
    將結果揭示於表10。此外關於表10中實驗編號22的結果，由於使用了醋酸正丁酯作為溶劑，因此化合物TM、化合物B、及化合物D中一部分的乙酯轉換為丁酯，故分別記載將乙酯體及丁酯體的HPLC area%合併計算後之值。
    如表10所示般，本發明可採用各種溶劑、鹼、鈀化合物、配位子、羧酸及添加劑而實施。
    如實驗編號14所示般，即使是在使用鈀化合物之羧酸鹽以代替獨立使用鈀化合物與羧酸的情況，反應也能順利進行。
    表10中之簡稱表示如下。
    PCy3-HBF4：三環己基膦四氟硼酸鹽
    tBuPCy2：第三丁基二環己基膦
    1-ad-CO2H：1-金剛烷羧酸
    tBu3P-HBF4：三第三丁基膦四氟硼酸鹽
    PivOH：三甲基乙酸
    Cu(OAc)：醋酸銅(I)
    2-Me-BuCO2H：2-甲基丁酸
    Pd(OPiv)2：三甲基乙酸鈀
    Crotyl Dimer：氯化巴豆基鈀二聚物(II)
    Pd(dba)2：雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)
    Et3SiH：三乙基矽烷
    Diglyme：二乙二醇二甲醚
    n-Hexadec-n-octadec-CO2H：2-十六烷基十八酸
    3,5-diMe-1-ad-CO2H：3,5-二甲基-1-金剛烷羧酸
    Cy2P(C6H4)-1,3-dioxorane：2-(2'-二環己基膦苯基-1,3-二噁戊烷
    Cy2P(CH2)4PCy2：1,4-雙(二環己基膦)丁烷
    產業上之可利用性
    本發明之的新耦合法，係使式(1)所表示之苯基衍生物與式(2)所表示之雜環衍生物在鈀化合物、可配位於鈀化合物之配位子、鹽基、及C1～C40之羧酸、進一步加上1種以上添加劑的存在下進行耦合，得到式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物，可用於以短步驟甚至以高產率且低成本製造高尿酸血症的治療藥的黃嘌呤氧化酶阻礙藥或其中間體。
    权利要求:
    Claims (27)
    [1] 一種製造下述式(3)所表示之苯基取代雜環衍生物之方法，其係藉由使下述式(1)所表示之化合物與下述式(2)所表示之化合物，在由(i)鈀化合物、(ii)可配位於鈀化合物之配位子或其鹽、(iii)鹼、(iv)C1～C40之羧酸或其鹽、及(v)銅、銀、及該等之鹽、以及該等之錯合物所構成之群中所選出之至少一個添加劑的存在下進行反應，[化1] [式(1)之中，R1表示氫原子或鹵素原子；R2表示氫原子、氰基、硝基、鹵素原子、甲醯基、或鹵甲基；A表示氫原子、C1～C8烷基、C3～C6環烷基、苯基、氟原子(只限於X為鍵結鍵的情況)、或羥基之保護基(只限於X為氧原子的情況)、A可經1～3個取代基取代，該取代基係由鹵素原子、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C3～C6環烷基、苯基、苯氧基、及吡啶基所構成之群中所選出之基；X表示鍵結鍵(但是只限於A為苯基、或氟原子的情況)、或氧原子；Y表示離去基]，[化2] [式(2)之中，H表示氫原子；B表示由下述式所選出之基；[化3] R3表示-COOR3a、或-COR3b；R3a表示氫原子、C1～C4烷基、或羧基之酯系保護基；R3b表示與鄰接的羰基形成醯胺之羧基之醯胺系保護基；R4表示氫原子、鹵素原子、或C1～C4烷基；W表示氧原子、或硫原子]，[化4] [式(3)之中，A、X、R1及R2與式(1)之定義相同，B及R3與式(2)之定義相同]。
    [2] 如申請專利範圍第1項之製造法，其中A係C1～C5烷基。
    [3] 如申請專利範圍第1項之製造法，其中A係異丁基。
    [4] 如申請專利範圍第1～3項中任一項之製造法，其中X係氧原子。
    [5] 如申請專利範圍第1～4項中任一項之製造法，其中R1係氫原子。
    [6] 如申請專利範圍第1～5項中任一項之製造法，其中R2係氰基。
    [7] 如申請專利範圍第1～6項中任一項之製造法，其中Y表示鹵素原子、-OCO2-(C1～C4烷基)、-OCO2-(苯基)、-OSO2-(C1～C4烷基)、-OSO2-(苯基)、或重氮基、Y中之、C1～C4烷基可經1～3個鹵素原子取代，苯基可經鹵素原子及由C1～C4烷基所選出之任意1～5個取代基取代。
    [8] 如申請專利範圍第1～7項中任一項之製造法，其中B係由以下之基所表示，[化5]
    [9] 如申請專利範圍第1～8項中任一項之製造法，其中R3係COOR3a，R3a係C1～C4烷基。
    [10] 如申請專利範圍第1～8項中任一項之製造法，其中R4係甲基。
    [11] 如申請專利範圍第1～10項中任一項之製造法，其中鈀化合物係0價鈀、或1價或2價鈀之鹽。
    [12] 如申請專利範圍第1～10項中任一項之製造法，其中鈀化合物係醋酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH2CH3)2)、2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(II)(Pd(OPiv)2)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、或鈀(0)。
    [13] 如申請專利範圍第1～10項中任一項之製造法，其中鈀化合物係2-甲基丙酸鈀(II)(Pd(O(C=O)CH(CH3)2)2)、三甲基乙酸鈀(II)(Pd(OPiv)2)、氯化鈀(II)(PdCl2)、溴化鈀(II)(PdBr2)、或鈀(0)。
    [14] 如申請專利範圍第1～13項中任一項之製造法，其中配位子係膦系配位子。
    [15] 如申請專利範圍第14項之製造法，其中膦系配位子係R5P(R6)R7所表示之膦系配位子，(R5及R6各自獨立地為C3～C8烷基或脂環式烴基，且鍵結於磷原子，鍵結於R5及R6之各個碳原子之氫原子數為0或1，R7係C1～C8烷基、脂環式烴基、C6～C12芳香基、或雜芳香基)。
    [16] 如申請專利範圍第15項之製造法，其中膦系配位子係三(第三丁基)膦、二(第三丁基)甲基膦、第三丁基二環己基膦、二(第三丁基)環己基膦、或三(環己基)膦。
    [17] 如申請專利範圍第1～16項中任一項之製造法，其中鹼係鹼金屬或II A族元素之氫氧化物、鹼金屬之氟化物、鹼金屬之磷酸鹽、或鹼金屬或II A族元素之碳酸鹽或碳酸氫鹽。
    [18] 如申請專利範圍第17項之製造法，其中鹼係碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、或碳酸氫鈉。
    [19] 如申請專利範圍第1～18項中任一項之製造法，其中在C1～C40之羧酸中，羧基的α位碳原子並非芳香環上之碳原子，且鍵結於羧基的α位碳原子的氫原子數係0或1。
    [20] 如申請專利範圍第19項之製造法，其中C1～C40之羧酸具有1個羧基，且構成羧基以外的原子只有碳原子及氫原子。
    [21] 如申請專利範圍第20項之製造法，其中C1～C40之羧酸係2-甲基丙酸、或三甲基乙酸。
    [22] 如申請專利範圍第1～21項之製造法，其中將獨立使用(i)鈀化合物與(iv)C1～C40之羧酸或其鹽，改變為使用C1～C40之羧酸之2價鈀鹽。
    [23] 如申請專利範圍第1～21項之製造法，其中將獨立使用(iv)C1～C40之羧酸或其鹽與(v)添加劑，改變為使用C1～C40之羧酸之1價銅之鹽或1價銀之鹽。
    [24] 如申請專利範圍第1～22項中任一項之製造法，其中添加劑係0價銅、或1價銅之鹽。
    [25] 如申請專利範圍第1～23項中任一項之製造法，其中添加劑係由氧化銅(I)、氟化銅(I)、氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、蟻酸銅(I)、醋酸銅(I)、丙酸銅(I)、2-甲基丙酸銅(I)、2-乙基丁酸銅(I)、2-甲基丁酸銅(I)、2-甲基戊酸銅(I)、2-甲基己酸銅(I)、2-甲基庚酸銅(I)、2,2-二甲基丁酸銅(I)、2,3-二甲基丁酸銅(I)、2,2-二甲基戊酸銅(I)、2,3,3-三甲基丁酸銅(I)、2-乙基己酸銅(I)、2,2-二乙基丁酸銅(I)、2,2,4-三甲基戊酸銅(I)、2-甲基辛酸銅(I)、2-甲基十一酸銅(I)、2-甲基壬酸銅(I)、三甲基乙酸銅(I)、環丙酸銅(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銅(I)、環戊酸銅(I)、及1-金剛烷羧酸銅(I)所構成之群中所選出之至少一者。
    [26] 如申請專利範圍第1～23項中任一項之製造法，其中添加劑係0價銀、或1價銀之鹽。
    [27] 如申請專利範圍第1～23項中任一項之製造法，其中添加劑係由氧化銀(I)、氟化銀(I)、氯化銀(I)、溴化銀(I)、碘化銀(I)、蟻酸銀(I)、醋酸銀(I)、丙酸銀(I)、2-甲基丙酸銀(I)、2-乙基丁酸銀(I)、2-甲基丁酸銀(I)、2-甲基戊酸銀(I)、2-甲基己酸銀(I)、2-甲基庚酸銀(I)、2,2-二甲基丁酸銀(I)、2,3-二甲基丁酸銀(I)、2,2-二甲基戊酸銀(I)、2,3,3-三甲基丁酸銀(I)、2-乙基己酸銀(I)、2,2-二乙基丁酸銀(I)、2,2,4-三甲基戊酸銀(I)、2-甲基辛酸銀(I)、2-甲基十一酸銀(I)、2-甲基壬酸銀(I)、三甲基乙酸銀(I)、環丙酸銀(I)、2,2,3,3-四甲基環丙酸銀(I)、環戊酸銀(I)、及1-金剛烷羧酸銀(I)所構成之群中所選出之至少一者。
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    AU2011294204A1|2013-03-21|
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    CA2807543A1|2012-03-01|
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    JP2706037B2|1993-04-13|1998-01-28|帝人株式会社|シアノ化合物およびその製造方法|
    JP2834971B2|1993-05-25|1998-12-14|帝人株式会社|２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体|
    ID21775A|1996-10-25|1999-07-22|Yoshitomi Pharmaceutical|Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya|
    JPH10139770A|1996-11-08|1998-05-26|Teijin Ltd|２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法|
    JPH10310578A|1996-11-13|1998-11-24|Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd|３−フェニルピラゾール化合物|
    JP3440196B2|1997-08-13|2003-08-25|帝人株式会社|チオベンズアミド誘導体の製造方法|
    US6458819B1|2000-02-23|2002-10-01|Alteon, Inc.|Thiazolium compounds and treatments of disorders associated with protein aging|
    JPWO2002051849A1|2000-12-26|2004-04-22|第一製薬株式会社|Ｃｄｋ４活性阻害剤|
    WO2004069394A2|2003-02-03|2004-08-19|The Trustees Of Columbia University In The City Of New York|Synthetic method for direct arylation of heterocyclic arenes|
    RU2351590C2|2003-02-10|2009-04-10|Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед|Способ получения диариламина|
    WO2005026137A2|2003-09-06|2005-03-24|Vertex Pharmaceuticals Incorporated|Modulators of atp-binding cassette transporters|
    ES2791303T3|2004-01-30|2020-11-03|Vertex Pharma|Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP|
    GB0402262D0|2004-02-02|2004-03-10|Novartis Ag|Process for the manufacture of organic compounds|
    KR20080097456A|2006-02-24|2008-11-05|아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤|소화관 궤양의 치료제 또는 예방제|
    DK2404908T3|2009-02-27|2014-04-28|Teijin Pharma Ltd|Fremgangsmåde til fremstilling af phenyl-substitueret heterocyclisk derivat gennem kobling under anvendelse af en overgangsmetalkatalysator|
    JP5785379B2|2009-11-02|2015-09-30|グンゼ株式会社|医療用ストッキング|DK2404908T3|2009-02-27|2014-04-28|Teijin Pharma Ltd|Fremgangsmåde til fremstilling af phenyl-substitueret heterocyclisk derivat gennem kobling under anvendelse af en overgangsmetalkatalysator|
    US20170144987A1|2014-05-13|2017-05-25|Teijin Pharma Limited|Novel crystalline polymorphs of pyridine derivative and method for producing the same|
    CN110156698B|2019-06-06|2020-10-13|沈阳海诺威医药科技有限公司|2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途|
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2010190760||2010-08-27||
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